Jardiance

Aktion

Ein hypoglykämisches Medikament, ein reversibler, wirksamer und selektiver kompetitiver Inhibitor des Natrium-Glucose-Co-Transporters 2 (SGLT2). Es hemmt keine anderen Glukosetransporter, die für den Transport von Glukose zu peripheren Geweben wichtig sind, und ist für SGLT2 5.000-mal selektiver als für SGLT1, den Haupttransporter, der für die Glukoseabsorption aus dem Darm verantwortlich ist. SGLT2 wird in der Niere stark exprimiert, während seine Expression in anderen Geweben gering oder null ist. Es ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Blutkreislauf verantwortlich. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie wird mehr Glukose gefiltert und resorbiert. Empagliflozin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, indem es die renale Glukosereabsorption verringert. Die Menge an Glukose, die durch diesen Urinausscheidungsmechanismus von den Nieren entfernt wird, hängt von der Blutzuckerkonzentration und dem GFR-Wert ab. Die Hemmung von SGLT2 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie führt dazu, dass überschüssige Glukose im Urin ausgeschieden wird. Nach oraler Verabreichung wird Empagliflozin schnell resorbiert, wobei Cmax etwa 1,5 Stunden nach der Dosis im Plasma vorliegt. Danach nehmen die Plasmakonzentrationen zweiphasig mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen Endphase ab. Nach oraler Verabreichung von Empagliflozinlösung beträgt die Penetration in Erythrozyten ca. 37% und die Plasmaproteinbindung ca. 86%. Im Plasma wurden keine Hauptmetaboliten von Empagliflozin nachgewiesen, wobei die häufigsten Metaboliten die 3 Glucuronsäurekonjugate (2-, 3- und 6-O-Glucuronid) waren. Der Hauptstoffwechselweg von Empagliflozin beim Menschen ist die Glucuronidierung durch die Uridin-5-diphospho-Glucuronyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9. Das geschätzte terminale T0,5 für Empagliflozin in der Eliminationsphase wird auf 12,4 Stunden geschätzt. Bei einmal täglicher Dosierung wurden nach der 5. Dosis Steady-State-Plasmakonzentrationen von Empagliflozin erreicht. Nach oraler Verabreichung von Empagliflozin-Lösung wurden ungefähr 96% der verabreichten Dosis über den Kot (41%) oder den Urin (54%) ausgeschieden.

Dosierung

Oral. Erwachsene: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich in Monotherapie und in Kombination mit anderen Antihyperglykämika einschließlich Insulin. Bei Patienten, die eine Dosis von 10 mg Empagliflozin einmal täglich mit einem eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 tolerieren und eine strengere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis einmal täglich auf 25 mg erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 25 mg. Wenn Empagliflozin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird, muss möglicherweise die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Spezielle Gruppen von Patienten. Die Wirksamkeit eines Arzneimittels in Bezug auf die Blutzuckerkontrolle hängt von der Nierenfunktion ab. Bei Patienten mit eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 oder CCr> 60 ml / min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Behandlung sollte nicht bei Patienten mit eGFR 2 oder CCr 2 oder mit einem CCr unter 60 ml / min begonnen werden. Die Empagliflozin-Dosis sollte einmal täglich auf 10 mg eingestellt oder gehalten werden. Die Behandlung sollte bei Patienten mit einem eGFR unter 45 ml / min / 1,73 m2 oder einem CCr unter 45 ml / min abgebrochen werden. Es sollte nicht bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium oder bei Dialysepatienten angewendet werden, da nicht erwartet wird, dass es bei solchen Patienten wirksam wirkt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (erhöhte Exposition, begrenzte Erfahrung) empfohlen. Je nach Alter des Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten ab 75 Jahren sollte das erhöhte Risiko einer Volumenverarmung berücksichtigt werden. Nicht empfohlen für Patienten ab 85 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen wurde noch nicht nachgewiesen. Art zu geben. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte sie eingenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Eine doppelte Dosis sollte nicht am selben Tag eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten, die mit SGLT2-Inhibitoren, einschließlich Empagliflozin, behandelt wurden, wurden seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA) berichtet, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle. In einigen Fällen war das klinische Bild atypisch, nur mit einem moderaten Anstieg des Blutzuckers unter 14 mmol / l (250 mg / dl). Es ist nicht bekannt, ob höhere Empagliflozin-Dosen das DKA-Risiko erhöhen. Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose sollte bei unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, starkem Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit berücksichtigt werden. Patienten sollten unverzüglich auf Ketoazidose untersucht werden, wenn sich solche Symptome entwickeln, unabhängig vom Blutzuckerspiegel. Die Behandlung mit Empagliflozin sollte bei Patienten mit Verdacht auf oder Diagnose von DKA sofort abgebrochen werden. Die Behandlung sollte bei Patienten abgebrochen werden, die wegen einer größeren Operation oder einer akuten schweren Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden. In beiden Fällen kann die Behandlung mit Empagliflozin wieder aufgenommen werden, wenn sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Vor Beginn der Therapie mit Empagliflozin sollten Faktoren berücksichtigt werden, die den Patienten für eine Ketoazidose prädisponieren. Patienten mit erhöhtem DKA-Risiko umfassen Patienten mit niedriger Beta-Zell-Funktionsreserve (z.Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und niedrigen C-Peptidspiegeln oder spät einsetzendem Autoimmundiabetes mellitus (LADA) oder Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte, Patienten mit Erkrankungen, die zu Lebensmittelbeschränkungen oder schwerer Dehydration führen, Patienten mit reduzierter Insulindosis und Patienten mit erhöhter Insulinbedarf aufgrund akuter Krankheit, Operation oder Alkoholmissbrauch. SGLT2-Inhibitoren sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ein Neustart der SGLT2-Inhibitor-Therapie bei Patienten, bei denen zuvor während der SGLT2-Inhibitor-Therapie DKA aufgetreten war, wird nicht empfohlen, es sei denn, eine andere eindeutige Ursache wurde identifiziert und behoben. Empagliflozin sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus angewendet werden, da seine Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten nicht nachgewiesen wurde. Begrenzte Daten aus klinischen Studien zeigen, dass DKA bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt wurden, häufig ist. Die Behandlung mit Empagliflozin sollte nicht bei Patienten mit eGFR unter 60 ml / min / 1,73 m2 oder mit einem CCr 2 oder CCr 2 oder CCr unter 45 ml / min begonnen werden. Empagliflozin sollte nicht bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (SNN) oder bei Dialysepatienten angewendet werden, da nicht erwartet wird, dass es bei solchen Patienten wirksam wirkt. Die Beurteilung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen: vor Beginn der Therapie mit Empagliflozin und regelmäßig während der Behandlung, dh mindestens einmal jährlich; vor Beginn der Behandlung mit anderen Begleitmedikamenten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können. In klinischen Studien mit Empagliflozin wurde über Leberschäden berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Empagliflozin und Leberschädigung wurde nicht festgestellt. Bei der Behandlung mit Empagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet. Die Wirkung von Empagliflozin auf die Glukoseausscheidung im Urin hängt mit der osmotischen Diurese zusammen, die den Hydratationsstatus beeinflussen kann. Patienten ab 75 Jahren haben möglicherweise ein höheres Risiko für Volumenmangel - ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen von Volumenmangel. Daher sollte der Flüssigkeitsaufnahme besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden, wenn sie zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die zu einem Flüssigkeitsmangel führen können (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer). Die Erfahrung in der Behandlung von Patienten ab 85 Jahren ist begrenzt. Der Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin wird in dieser Altersgruppe nicht empfohlen. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von SGLT-2-Inhibitoren kann die mit der therapeutischen Glukosurie einhergehende osmotische Diurese zu einer leichten Blutdrucksenkung führen. Bei Patienten, bei denen ein solcher Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, z. B. bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Patienten, die sich einer Behandlung unterziehen, ist Vorsicht geboten blutdrucksenkende Mittel mit einer Vorgeschichte von Hypotonie-Episoden oder Patienten ab 75 Jahren. Bei Zuständen, die zu einem Flüssigkeitsverlust im Körper führen können (z. B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird eine sorgfältige Überwachung des Hydratationsstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der Elektrolytwerte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Empagliflozin-Behandlung bis zur Korrektur des Flüssigkeitsverlusts sollte in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Empagliflozin-Behandlung in Betracht gezogen werden. In laufenden klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT2-Inhibitor wurde eine erhöhte Inzidenz von Amputationen der unteren Extremitäten (hauptsächlich des Zehs) beobachtet. Ob dies ein "Wirkstoffklasseneffekt" ist, ist unbekannt. Wie bei allen Diabetikern ist es wichtig, die Patienten über die vorbeugende Fußpflege aufzuklären. Die Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I-II ist begrenzt, und es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit NYHA-Klasse III-IV vor. Eine klinische Studie ergab, dass 10,1% der Patienten zu Studienbeginn eine Herzinsuffizienz hatten. Die Verringerung der kardiovaskulären Todesfälle bei diesen Patienten war dieselbe wie in der gesamten Studienpopulation. Das Präparat enthält Laktose - sollte nicht bei Patienten mit seltenen Erbkrankheiten der Galaktoseintoleranz, dem Lapp-Laktasemangel oder der Malabsorption von Glukose-Galaktose angewendet werden.

Unerwünschte Aktivität

Sehr häufig: Hypoglykämie (in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin). Häufig: vaginale Candidiasis, Vaginitis vulvitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen, Harnwegsinfektion (einschließlich Pyelonephritis und Harnsepsis), Pruritus (generalisiert), Hautausschlag, vermehrtes Wasserlassen, erhöhte Serumlipide. Gelegentlich: Urtikaria, Erschöpfung des Flüssigkeitsvolumens (einschließlich Blutdruckabfall, Abfall des systolischen Blutdrucks, Dehydration, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope), Dysurie, Zunahme des Blutkreatinins und / oder Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, Zunahme des Hämatokrits. Selten: diabetische Ketoazidose. Nicht bekannt: Angioödem. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt wurden, wurden seltene und schwere Fälle von diabetischer Ketoazidose sowie lebensbedrohliche oder tödliche Fälle berichtet. Bei einigen dieser Patienten war der Verlauf der Azidose atypisch mit nur mäßig erhöhten Blutzuckerspiegeln.

Bemerkungen

Patienten, die das Medikament einnehmen, werden im Urin positiv auf Glukose getestet. Das Medikament hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Es sollten Vorkehrungen getroffen werden, um eine Hypoglykämie beim Fahren oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Sulfonylharnstoff und / oder Insulin.

Interaktionen

Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid und Schleifendiuretika erhöhen und das Risiko für Dehydration und Hypotonie erhöhen. Insulin und Insulinsekretagogen wie Sulfonylharnstoffe können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Daher muss die Insulindosis oder ein Insulinsekretagogum möglicherweise reduziert werden, wenn es in Kombination mit Empagliflozin angewendet wird, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Wirkung anderer Medikamente auf Empagliflozin. Der Hauptweg des Empagliflozin-Metabolismus ist die Glucuronidierung durch UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7. Empagliflozin ist ein Substrat der humanen Nierenaufnahmetransporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3, jedoch nicht OAT1 oder OCT2; ist ein Substrat aus P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP). Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin und Probenecid, einem Inhibitor der Enzyme UGT und OAT3, führte zu einem Anstieg des Plasma-Empagliflozin-Cmax um 26% und eines Anstiegs der AUC um 53%. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht signifikant angesehen. Die Wirkung der UGT-Induktion auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie UGT-Enzyme induzieren, sollte aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit vermieden werden. Eine In-vitro-Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem Inhibitor der OAT3- und OATP1B1 / 1B3-Transporter, zeigte nach gleichzeitiger Verabreichung einen Anstieg des Empagliflozin-Cmax um 15% und des AUC um 59%. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht signifikant angesehen. Die Hemmung von OATP1B1 / 1B-Transportern durch gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin erhöhte die Cmax um 75% und die AUC von Empagliflozin um 35%. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht signifikant angesehen. Die Exposition gegenüber Empagliflozin war bei gleichzeitiger Anwendung mit und ohne Verapamil, einem P-gp-Inhibitor, ähnlich, was darauf hinweist, dass die P-gp-Inhibition keinen klinisch signifikanten Effekt auf Empagliflozin hat. Interaktionsstudien legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Warfarin, Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird. Wirkung von Empagliflozin auf andere Medikamente. Empagliflozin hemmt, inaktiviert oder induziert keine CYP450-Isoformen. Empagliflozin hemmt UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 oder UGT2B7 nicht. Daher werden Wechselwirkungen, an denen die wichtigsten CYP450- und UGT-Isoformen zwischen Empagliflozin und gemeinsam verabreichten Substraten dieser Enzyme beteiligt sind, als sehr unwahrscheinlich angesehen. Empagliflozin in therapeutischen Dosen hemmt P-gp nicht. Basierend auf In-vivo-Studien wird angenommen, dass Empagliflozin keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln verursacht, die P-gp-Substrate sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einem Anstieg der AUC um 6% und einem Anstieg des Digoxin-Cmax um 14%. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht signifikant angesehen. Empagliflozin hemmt in vitro bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine humanen Nierenaufnahme-Transporter wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3, weshalb eine Wechselwirkung mit den Substraten dieser Nierenaufnahme-Transporter als sehr unwahrscheinlich angesehen wird. Interaktionsstudien an gesunden Probanden legen nahe, dass Empagliflozin keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Simvastatin, Warfarin, Ramipiril, Digoxin, Diuretika und oralen Kontrazeptiva hat.