Lynch-Syndrom (erblicher Dickdarmkrebs): Ursachen, Symptome, Behandlung

Das Lynch-Syndrom ist erblicher Darmkrebs ohne Polypose (HNPCC). Es ist das häufigste erbliche Darmkrebs-Syndrom und macht 3-5 Prozent aller Darmkrebsfälle aus. Was sind die Ursachen und Symptome dieses Darmkrebses? Wie wird das Lynch-Syndrom behandelt?

Lynch-Syndrom, erblicher Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC - erblicher Nichtpolypose-Darmkrebs) wurde zuerst von Dr. Henry Lynch im Jahr 1966. Familien mit Lynch-Syndrom hatten ursprünglich nur Darmkrebs. Heute wissen wir, dass das Krebsspektrum in solchen Familien auch andere Krebsarten umfassen kann. Auf dieser Basis unterscheiden wir:

• Lynch-Syndrom I - Krebs betrifft nur den Dickdarm
• Lynch-II-Syndrom - Darmkrebs wird von bösartigen Neubildungen der Gebärmutter, des Eierstocks, des Magens, des Dünndarms, der Nieren, des Harnleiters und seltener der Haut, der Gallenwege und Tumoren des Zentralnervensystems begleitet

Lynch-Syndrom: Ursachen

HNPCC wird durch eine autosomal dominante Mutation verursacht, was bedeutet, dass das Risiko des Kindes 50 Prozent beträgt, wenn ein Elternteil Krebs hat. Die Mutation tritt in Genen auf, die mit der Fehlpaarungsreparatur (MMR) zusammenhängen. Mutationen in den hMLH1- und hMSH2-Genen sind für 80 Prozent der identifizierten Veränderungen der MMR verantwortlich, 10 Prozent sind Mutationen im hMSH6-MMR-Gen und in einigen Familien wurden hPMS2-Mutationen nachgewiesen. Von MMR-Genen produzierte Proteine ​​sind an der Erkennung und Korrektur von Fehlern beteiligt, die während der DNA-Replikation auftreten.Eine Fehlfunktion des MMR-Gens führt zur Anhäufung von Fehlern in den DNA-Segmenten, die sich wiederholende Sequenzen (Mikrosatelliten) enthalten. DNA-Fehler, die die Funktion von Genen stören, die an der Wachstumsregulation beteiligt sind, können zur Entwicklung von Tumoren führen.

Etwa 85 Prozent der kolorektalen Tumoren bei Patienten mit Lynch-Syndrom weisen eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI) auf, ein charakteristischer Defekt der MMR-Genfunktion.

Die immunhistochemische Analyse (IHC) von kolorektalen Tumoren zur Expression verschiedener MMR-Proteine ​​zeigt häufig einen Mangel an Färbung der Proteine, die dem mutierten Gen entsprechen. Gleichzeitig wird dieses Phänomen nur bei 15% der sporadischen Dickdarmtumoren beobachtet. Daher wird vorgeschlagen, Dickdarmtumoren auf MSI und Verlust der MMR-Proteinexpression zu testen, um festzustellen, bei welchen Darmkrebspatienten ein Risiko für das Lynch-Syndrom besteht und eine zusätzliche genetische Bewertung erforderlich ist.

Lynch-Syndrom: klinische Merkmale

• Die Tendenz, in einem frühen Alter - bis zum Alter von 50 Jahren - Krebs zu entwickeln, liegt im Durchschnitt bei 44 Jahren. Es gibt jedoch große Unterschiede im Alter, in dem die Diagnose in den Familien gestellt wird.
• Die meisten Neoplasien befinden sich proximal der Leberfalte.
• Hohes Risiko für metachrome Veränderungen (in 10 Jahren neuer Dickdarmkrebs bei etwa 40 Prozent der Patienten) und synchrone Veränderungen
• Hauptsächlich die schleimige Krebsart
• 30 Prozent der Mitglieder dieser Familien haben mehrere Krebsarten verschiedener Organe.
• Das Endometriumkarzinom (Uteruskarzinom) ist die zweithäufigste Krebsart, die in Familien mit Lynch-Syndrom beschrieben wird. Das Lebenszeitrisiko beträgt 40-60 Prozent, während es in der Allgemeinbevölkerung äußerst selten ist. In einigen Familien kann die Häufigkeit von Endometriumkrebs sogar die von Darmkrebs übersteigen. Das Risiko, an Krebserkrankungen des Harnsystems, des Eierstocks, des Magens, der Bauchspeicheldrüse und des Dünndarms zu erkranken, ist ebenfalls höher und wird auf 10 bis 20 Prozent geschätzt.

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Lynch-Syndrom: Diagnose

Es gibt keine biologischen Marker für dieses Syndrom, daher ist eine Diagnose nur anhand klinischer Kriterien möglich. Ausgangspunkt für ihre Erstellung waren die Amsterdamer Kriterien:

• drei oder mehr Verwandte mit histologisch nachgewiesenem Darmkrebs, darunter ein Verwandter ersten oder zwei Verwandten zweiten Grades
• Darmkrebs, der mindestens zwei Generationen hatte
• eine oder mehrere Familienanamnese von Darmkrebs, die vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurden
• Familienpolypose ausgeschlossen

Da jedoch bis zu 50 Prozent der Familien mit Lynch-Krankheit diese Kriterien nicht erfüllen, wurden sie erweitert. Es sind diese überarbeiteten Bethesda-Rezepte, die die Familien identifizieren, in denen das Lynch-Syndrom vermutet werden sollte:

• Erfüllung der Amsterdamer Kriterien
• Patienten, bei denen 2 Fälle des Lynch-Syndrom-Spektrums diagnostiziert wurden, einschließlich synchroner und metachroner Fälle von Darmkrebs und anderen parenteralen Neoplasien
• Patienten mit Darmkrebs mit einem Verwandten ersten Grades, der vor dem 45. Lebensjahr denselben oder einen anderen Krebs aus dem HNPCC-Spektrum entwickelte oder bei dem vor dem 45. Lebensjahr ein Adenom im Dickdarm diagnostiziert wurde
• Patienten, bei denen vor dem 45. Lebensjahr Darmkrebs oder Endometriumkrebs diagnostiziert wurde
• Patienten mit Krebs des aufsteigenden Teils des Dickdarms oder Rektums, der vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde, einem undifferenzierten Tumor, Carcinoma Solidum oder Carcinoma Cribriforme in der histologischen Untersuchung
• Darmkrebspatienten unter 45 Jahren, Siegelringzellen in der histologischen Untersuchung
• Patienten mit kolorektalen Adenomen, die vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wurden

Das Screening auf Mikrosatelliten-DNA-Instabilität im Tumorgewebe sollte bei Familienmitgliedern in Betracht gezogen werden, die die Bethesda-Richtlinien erfüllen.

Lynch-Syndrom: Behandlung und Prävention

Das hohe Krebsrisiko während des gesamten Lebens erfordert den Einsatz spezieller Strategien zur Vorbeugung von Krebsprozessen:

• Screening für den Dickdarm

Die Koloskopie im Alter von 20 bis 25 Jahren wird alle 1-2 Jahre wiederholt. Der Endoskopiker sollte auf kleine oder flache Läsionen achten, die bei Patienten mit Lynch-Syndrom im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Malignität verbunden sein können

• Screening auf Endometriumtumoren

Experten empfehlen eine jährliche transvaginale Ultraschall- und Endometriumbiopsie ab dem 30. bis 35. Lebensjahr. Leider gibt es keine Daten, die die Wirksamkeit eines solchen Verfahrens belegen. Aus diesem Grund sollte Frauen, die keine Kinder mehr haben möchten, eine prophylaktische Hysterektomie (Entfernung der Gebärmutter) empfohlen werden, um das Krebsrisiko sicherer zu senken.

• Screening auf andere Krebsarten

Die Mehrheit (~ 60%) der Todesfälle bei Menschen mit Lynch-Syndrom ist auf das Vorhandensein anderer bösartiger Neoplasien als Darmkrebs und Endometriumkrebs zurückzuführen. Leider gibt es nicht genügend Daten, um geeignete Überwachungsprogramme vorzuschlagen.

Die Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts (Gastroskopie) wird bei Patienten mit Lynch-Syndrom nur in Ländern mit hoher Inzidenz von Magenkrebs empfohlen. zusätzlich alle Mutationsträger> 25. Jahr sollte auf Infektion getestet werden Helicobacter pylori.

Die Urinzytologie und der Ultraschall der Harnwege werden nur für MSH2-Mutationsträger im Rahmen von Forschungsstudien empfohlen oder wenn die Ergebnisse solcher Tests systematisch in der Lynch-Syndrom-Datenbank erfasst werden.

• prophylaktische chirurgische Behandlung

Sie können als Alternative zum jährlichen Screening betrachtet werden. Die meisten Patienten mit regelmäßiger Koloskopie müssen dies nicht tun. Wenn jedoch frühzeitig oder häufig Adenome auftreten oder wenn die Koloskopie schmerzhaft ist, kann eine prophylaktische Kolonektomie eine gute Wahl sein. Beachten Sie, dass bei einer subtotalen Kolonektomie das Screening der restlichen Kolonschleimhaut durch flexible Sigmoidoskopie durchgeführt werden sollte.

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