Neurowissenschaftler haben entdeckt, dass ein Enzym namens HDAC1 der Schlüssel zur Reparatur von altersbedingten Schäden an der DNA von Genen ist, die am Gedächtnis und anderen kognitiven Funktionen beteiligt sind. Dieses Enzym ist häufig sowohl bei Alzheimer-Patienten als auch bei Erwachsenen im normalen Alter erniedrigt.
Neurologen führten einen Test an Mäusen durch. Die Studie ergab, dass sich eine bestimmte Art von DNA-Schaden mit zunehmendem Alter der Mäuse aufbaut, wenn sie HDAC1 verlieren. Dieser Schaden kann jedoch mit einem Medikament, das HDAC1 aktiviert, rückgängig gemacht und somit die Wahrnehmung verbessert werden. Dies gibt Alzheimer-Patienten große Hoffnung!
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Dies liegt daran, dass die Studie darauf hinweist, dass die Wiederherstellung von HDAC1 sowohl für Alzheimer-Patienten als auch für Patienten mit altersbedingtem kognitiven Rückgang positive Vorteile haben könnte!
"Es sieht so aus, als wäre HDAC1 wirklich ein Anti-Aging-Molekül", sagt Li-Huei Tsai, Direktor des MIT-Instituts für Lernen und Gedächtnis und leitender Autor der Studie. während des Alterns. Ich würde spekulieren, dass die HDAC1-Aktivierung unter vielen Bedingungen vorteilhaft ist.
Die Ergebnisse der Studie werden in Nature Communications vorgestellt.
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Warum altert die DNA?
Es gibt mehrere Mitglieder der HDAC-Familie von Enzymen, deren Hauptfunktion darin besteht, Histone zu modifizieren - Proteine, um die DNA gepuffert wird. Diese Modifikationen steuern die Genexpression, indem sie verhindern, dass Gene in bestimmten DNA-Abschnitten in RNA kopiert werden.
Im Jahr 2013 veröffentlichte das Tsai-Labor zwei Artikel, die HDAC1 mit der DNA-Reparatur in Neuronen verbinden. In diesem Artikel untersuchten die Forscher, was passiert, wenn keine HDAC1-Reparatur stattfindet. Zu diesem Zweck begannen sie mit Mäusen zu arbeiten, aus denen sie HDAC1 insbesondere in Neuronen und einer anderen Art von Gehirnzelle, den Astrozyten, "auswählen" können.
Während der ersten Lebensmonate zeigten die Mäuse keinen merklichen Unterschied im Ausmaß der Schädigung und des DNA-Verhaltens im Vergleich zu normalen Mäusen. Mit zunehmendem Alter der Mäuse wurden die Unterschiede jedoch deutlicher. Bei Mäusen mit HDAC1-Mangel sammelten sich DNA-Schäden an, und sie verloren auch einen Teil ihrer Fähigkeit, die synaptische Plastizität zu modulieren - was die Stärke der Verbindungen zwischen Neuronen veränderte. Ältere Mäuse, denen HCAC1 fehlt, zeigten auch Beeinträchtigungen bei Gedächtnis- und räumlichen Navigationstests.
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Wissenschaftler fanden heraus, dass der Verlust von HDAC1 zu einer bestimmten Art von DNA-Schädigung führte, die als 8-Oxo-Guanin-Veränderungen bezeichnet wird und ein Zeichen für eine oxidative DNA-Schädigung ist. Studien an Alzheimer-Patienten haben auch ein hohes Maß an DNA-Schäden dieser Art festgestellt, die häufig durch die Bildung schädlicher Nebenprodukte des Stoffwechsels verursacht werden. Die Fähigkeit des Gehirns, diese Nebenprodukte zu entfernen, nimmt mit zunehmendem Alter häufig ab.
Ein Enzym namens OGG1 ist für die Reparatur dieser Art von oxidativer Schädigung der DNA verantwortlich, und Wissenschaftler haben herausgefunden, dass HDAC1 zur Aktivierung von OGG1 benötigt wird. Wenn HDAC1 fehlt, schaltet sich OGG1 nicht ein und DNA-Schäden werden nicht repariert. Viele der Gene, von denen Wissenschaftler glauben, dass sie am anfälligsten für diese Art von Schaden sind, codieren Ionenkanäle, die für die synaptische Funktion entscheidend sind.
Ein Heilmittel gegen Alzheimer?
Vor einigen Jahren begannen Tsai und Stephen Haggarty von der Harvard Medical School, nach potenziellen Chemikalien zu suchen, die HDAC aktivieren oder hemmen könnten. In einer neuen Studie beschreiben sie die Wirkungen von Exifon, die sie bei Mäusen ohne HDAC1 beobachteten.
Die Forscher verwendeten Exifone zur Behandlung von zwei verschiedenen Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit sowie von gesunden älteren Mäusen. In allen Fällen stellten sie fest, dass das Medikament das Ausmaß der oxidativen DNA-Schädigung im Gehirn verringerte und die kognitiven Funktionen der Mäuse, einschließlich des Gedächtnisses, verbesserte.
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Exifone wurde in den 1980er Jahren in Europa zur Behandlung von Demenz zugelassen, später jedoch vom Markt genommen, da es bei einigen Patienten Leberschäden verursachte."Diese Studie positioniert HDAC1 wirklich als potenzielles neues Medikamentenziel für altersbedingte Phänotypen sowie für neurodegenerationsbedingte Pathologien und Phänotypen", sagt Tsai.
Tsais Labor untersucht nun, ob DNA-Schäden und HDAC1 auch eine Rolle bei der Bildung von Tau-Verwicklungen spielen - fehlgefalteten Proteinen im Gehirn, die ein Zeichen für Alzheimer und andere neurodegenerative Erkrankungen sind.
Die Forschung wurde vom National Institute on Aging, dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke und dem Glenn Award für die Erforschung der biologischen Mechanismen des Alterns finanziert.
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