Das Philadelphia-Chromosom entsteht durch eine spontane Mutation, die zufällig auftritt. Die Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms war der erste Beweis in der Geschichte der Medizin, dass die Genetik mit der Entwicklung von Krebs zusammenhängt. Was ist das Philadelphia-Chromosom? Welche Krankheiten kann es begleiten? Was sind die Auswirkungen des Philadelphia-Chromosoms?
Inhaltsverzeichnis
- Wie ist das humangenetische Material organisiert? Was sind Chromosomen?
- Was ist das Philadelphia-Chromosom?
- Warum wird das Philadelphia-Chromosom gebildet?
- Philadelphia-Chromosomen- und neoplastische Prozesse
- Die Rolle des Philadelphia-Chromosoms bei der Diagnose und Behandlung von Leukämien
Das Philadelphia-Chromosom ist eine Störung in der Organisation des menschlichen genetischen Materials, die mit einer Veranlagung zur Entwicklung von Blutkrebs - Leukämien - verbunden ist. 1959 untersuchten zwei amerikanische Wissenschaftler in Philadelphia die Blutzellen von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML). Während der Durchführung der Experimente stellten sie fest, dass abnormal konstruierte, verkürzte Chromosomen vorhanden waren. Diese für einige hämatologische Krebsarten typische Unähnlichkeit wurde später als Philadelphia-Chromosom bezeichnet.
Wie ist das humangenetische Material organisiert? Was sind Chromosomen?
Bevor wir uns mit der detaillierten Beschreibung des Philadelphia-Chromosoms befassen, sollten wir kurz die korrekte Organisation des menschlichen genetischen Materials vorstellen.
Jede Zelle in unserem Körper hat einen genetischen Code - einen Doppel-DNA-Strang, der alle Informationen enthält, die für die ordnungsgemäße Entwicklung und Aktivität dieser Zelle erforderlich sind. Es ist nicht schwer zu erraten, dass die Menge dieser Informationen sehr groß ist, was den DNA-Strang unvorstellbar lang macht. DNA in dieser Form hätte keine Chance, in den Zellkern zu passen - daher muss sie speziell komprimiert und verpackt werden. Diese eng verdrillten "DNA-Bündel" werden Chromosomen genannt.
Richtig, jede Zelle enthält einen Satz von 23 Chromosomenpaaren für insgesamt 46 Chromosomen. In jedem Paar wird ein Chromosom von der Mutter und das andere vom Vater geerbt. Das letzte Chromosomenpaar wird Geschlechtschromosomen genannt - dies sind die XX-Chromosomen beim Weibchen und die XY-Chromosomen beim Männchen.
Jedes Chromosom hat eine ganze Reihe von Genen, die je nach den Bedürfnissen des Körpers zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiviert oder deaktiviert werden können. Welche Gene sich im aktivierten Zustand befinden, wirkt sich auf die tatsächliche Aktivität der Zelle aus - ob sie sich gerade vermehrt, Proteine produziert oder ruht.
In Chromosomen verpackte menschliche DNA wird ständig verwendet - sie steuert ständig die Aktivität der Zelle. DNA kann während der täglichen Prozesse im Zellkern verändert und beschädigt werden. Solche Veränderungen im genetischen Material werden Mutationen genannt.
Mutationen können unterschiedliche Größen und Konsequenzen haben. Bestimmte minimalverteilte Mutationen haben oft keinerlei Auswirkungen auf das Zellleben. Große Mutationen, die die Struktur ganzer Chromosomen verändern, werden als strukturelle Chromosomenaberrationen bezeichnet.
Die Zelle verfügt über eine ganze Reihe von Abwehrsystemen, um neu auftretende Mutationen ständig zu entfernen. Leider können DNA-Reparatursysteme aufgrund einiger Faktoren (z. B. Alterung des Körpers oder Umweltfaktoren wie ionisierende Strahlung) unwirksam werden. In einer solchen Situation wird die Mutation dauerhaft und kann zur Entwicklung einer genetischen Krankheit führen.
Was ist das Philadelphia-Chromosom?
Das Philadelphia-Chromosom ist ein Beispiel für eine Chromosomenstrukturstörung. Die gegenseitige Translokation ist für ihre Bildung verantwortlich, d. H. Eine Art von Mutation, bei der zwei Chromosomen brechen und Fragmente ihrer Arme miteinander austauschen.
Das Philadelphia-Chromosom wird gebildet, wenn der Austausch zwischen Chromosom 9 und 22 stattfindet. Die wechselseitige Translokation führt zu einer Verlängerung von Chromosom 9 und einer Verkürzung von Chromosom 22.
Als Ergebnis der zytogenetischen Untersuchung ist das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms in Zellen schematisch mit t (9; 22) (q34; q11) gekennzeichnet - diese Abkürzung bezeichnet den Austausch spezifischer Fragmente langer Arme (q) zwischen den Chromosomen 9 und 22.
Warum wird das Philadelphia-Chromosom gebildet?
Obwohl das Philadelphia-Chromosom eine genetische Störung ist, ist es kein vererbtes Merkmal. Das Philadelphia-Chromosom entsteht durch eine spontane Mutation, die zufällig auftritt - es ist nicht bekannt, warum es bei einigen Menschen und nicht bei anderen auftritt.
Der einzige Umweltfaktor, der nachweislich mit einem erhöhten Risiko der Chromosomenbildung in Philadelphia (sowie anderen Veränderungen der Genomstruktur) verbunden ist, ist die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung.
Philadelphia-Chromosomen- und neoplastische Prozesse
Nachdem wir nun wissen, wie das Philadelphia-Chromosom gebildet wird, lohnt es sich zu fragen: Welche Auswirkungen hat seine Anwesenheit in der Zelle? Leider hat der Ersatz von Chromosomenfragmenten neben der Veränderung ihres Aussehens weitaus schwerwiegendere Konsequenzen.
Hierbei ist zu beachten, dass bestimmte Fragmente des genetischen Materials zwischen Chromosomen übertragen werden. Im Fall des Philadelphia-Chromosoms wird das BCR-Gen von Chromosom 22 in die Region des ABL-Gens übertragen, die sich auf Chromosom 9 befindet. Auf diese Weise wird das sogenannte Fusionsgen erzeugt, d. H. Durch Verbinden zweier Gene.
Das ABL-Gen gehört zu einer einzigartigen Gruppe von Genen, die als Protoonkogene bezeichnet werden. Unter normalen Bedingungen bleibt seine Funktion unter ständiger Überwachung - das Gen wird ständig "überwacht", damit es nicht überaktiviert wird. Die Kombination der BCR-ABL-Gene führt zu einem Verlust dieser Kontrolle. ABL wird dann zu einem Onkogen - das heißt zu einem Gen, das zu Krebs führt.
Das neu gebildete BCR-ABL-Gen führt zur kontinuierlichen Produktion eines Proteins, das einen großen Einfluss auf die Aktivität der Zelle hat. Dieses Protein führt zu einer kontinuierlichen, schnellen Vermehrung von Zellen, die außerhalb jeglicher Kontrolle liegen. Zusätzlich hören diese Zellen auf, auf natürliche Weise zu sterben und werden "unsterblich".
Wir verbinden diese Beschreibung des Verhaltens von Zellen mit Krebs. Und das zu Recht, denn das Philadelphia-Chromosom ist einer der genetisch bestimmten Mechanismen der Leukämieentwicklung.
Die Bildung von Leukämie ist mit der unkontrollierten Vermehrung weißer Blutkörperchen verbunden. Das Philadelphia-Chromosom, das in den Vorläuferzellen des Knochenmarks vorhanden ist, produziert enorme Mengen an Leukozyten, die dann in den Blutkreislauf gelangen und eine Vielzahl von Organen infiltrieren können.
Die häufigste Art von Leukämie im Zusammenhang mit dem Philadelphia-Chromosom ist die chronische myeloische Leukämie (CML). Das Philadelphia-Chromosom wird bei mehr als 90% der Patienten mit dieser Krankheit nachgewiesen.
Das bloße Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms ist nicht die einzige Grundlage für die Einstufung von Leukämie als CML, da es auch bei anderen Arten von Leukämie auftreten kann. Dazu gehören unter anderem:
- akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
- (seltener) akute myeloische Leukämie (AML)
- gemischte Leukämie
Die Rolle des Philadelphia-Chromosoms bei der Diagnose und Behandlung von Leukämien
Die Entdeckung des Philadelphia-Chromosoms eröffnete eine Reihe von Möglichkeiten für die Diagnose und Therapie von Leukämien. Die Diagnose und Klassifizierung der Art der Leukämie basiert derzeit auf verschiedenen Arten von Forschung:
- peripheres Blutbild mit Abstrich
- und die Untersuchung von Knochenmarkszellen
Dank der Fortschritte auf dem Gebiet der zytogenetischen Diagnostik (die Fähigkeit, Zellen unter einem Mikroskop mit sehr hoher Vergrößerung zu betrachten) und der molekularen Diagnostik (direkte DNA-Analyse) werden bei Verdacht auf Leukämie sowohl der Philadelphia-Chromosom- als auch der BCR-ABL-Fusionsgen-Test durchgeführt. Die Bestätigung ihres Vorhandenseins ist die Grundlage für die Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie (CML).
Das Philadelphia-Chromosom kann, wie bereits erwähnt, auch bei anderen Arten von Leukämie gefunden werden. Es ist dann ein nützlicher Faktor bei der Klassifizierung und Beeinflussung der Wahl der Therapie - die spezifische Art der Leukämie ist definiert als:
- Ph (Philadelphia) -positiv
- oder Ph-negativ
Wenn das Philadelphia-Chromosom vorhanden ist, kann der Patient normalerweise gezielt mit Imatinib und Derivaten behandelt werden (siehe unten).
Neben dem Durchbruch bei der Entdeckung der Beziehung zwischen Chromosomenmutationen und der Entwicklung von hämatologischen Krebserkrankungen führten Forschungen zum Philadelphia-Chromosom und zum BCR-ABL-Gen zur Entwicklung moderner, zielgerichteter Methoden der Krebstherapie.
Dank der Entdeckung eines Proteins - des Produkts des BCR-ABL-Gens, das eine kontinuierliche, unkontrollierte Vermehrung von Zellen verursacht, wurden neue Wirkstoffgruppen entwickelt. Dieses Protein wird Tyrosinkinase genannt, und Medikamente, die seine Aktivität hemmen, werden genannt Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Imatinib war der erste Tyrosinkinaseblocker, der auf dem Pharmamarkt eingeführt wurde. Die Verwendung dieses Arzneimittels bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie war ein Wendepunkt - das Arzneimittel ist hochwirksam und verbessert die Prognose der Patienten erheblich. Derzeit sind mehr Präparate mit einem Wirkmechanismus analog zu Imatinib auf dem Markt erhältlich. Sie werden unter anderem verwendet, bei Patienten, bei denen Imatinib nicht die erwartete Reaktion zeigte.
Die Zytogenetik der Philadelphia-Chromosomen ist auch nützlich, um den Krankheitsverlauf zu überwachen und das Ansprechen auf die Behandlung zu bewerten. Die Abnahme der Anzahl der Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom im Knochenmark zeigt eine positive Reaktion auf die Therapie an.
Literaturverzeichnis:
- "Chromosom Filadelfia" I. Majsterek, J. Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Das Philadelphia-Chromosom in der Leukämogenese" Zhi-Je Kang et al., Chin J Cancer. 2016 Online-Zugang
- "Das Erbe des Philadelphia-Chromosoms" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 Aug 1; 117 (8), Online-Zugang
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